Adaptação, dano e morte celular

RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS NOCIVOS

                   A célula normal está confinada, pelos programas genéticos de seu metabolismo, diferenciação e especialização, a uma variação muito limitada de função e estrutura; pela repressão das células vizinhas; e pela disponibilidade de substratos metabólicos. Entretanto, ela é capaz de lidar com exigências fisiológicas normais, mantendo um estado estável chamado de homeostasia. Estresses fisiológicos mais severos e alguns estímulos patológicos podem desencadear um grande número de adaptações celulares fisiológicas e morfológicas durante as quais são alcançados novos estados de estabilidade, porém alterados, preservando a viabilidade da célula e modulando sua funções conforme ela responde a tais estímulos. A resposta adaptativa pode consistir em um aumento no número de células, chamado de hiper-plasia, ou em um aumento no tamanho de cada célula, chamado de hiper-trofia. Por outro lado, a atrofia é uma resposta adaptativa na qual existe uma redução no tamanho e na função das células.

             Se os limites da resposta de adaptação a um estímulo são excedidos, ou em determinadas circunstâncias quando a célula é exposta a um agente lesivo ou estresse, ocorre uma sequência de eventos que é chamada de lesão celular. A lesão celular é, até certo ponto, reversível, mas se o estímulo persistir ou for severo o suficiente desde o início, a célula atinge um “ponto em que não retorno”, e sofre lesão celular “irreversível”, e, finalmente, morte celular. Adaptação, lesão reversível e morte celular podem ser considerados estágios de um dano progressivo das funções e estruturas celulares normais. Por exemplo, em resposta a cargas hemodinâmicas crescentes, o coração primeiro se alarga, o que representa uma forma de adaptação. Se o suprimento sanguíneo para o miocárdio não for suficiente para a demanda, o músculo sofre lesão irreversível e finalmente ocorre a morte celular.

            A morte celular, o resultado final da lesão celular, é um dos eventos mais cruciais na evolução da doença em qualquer tecido ou órgão. Ela resulta de diversas causas, incluindo a isquemia (falta de fluxo sanguíneo), infecção, toxinas e reações imunológicas. Além disso, a morte celular é uma parte normal e essencial da embriogênese, desenvolvimento dos órgãos, manutenção da homeostasia e o objetivo que se quer alcançar no tratamento do câncer. Existem dois padrões principais de morte celular, necrose e apoptose. A necrose é o tipo de morte celular que ocorre após estresses anormais como isquemia e lesão química, sendo sempre patológica. A apoptose ocorre quando a célula morre devido á ativação de um programa de suicídio controlado internamente. É projetado para eliminar células indesejáveis durante a embriogênese e em vários processos fisiológicos, como a involução de tecidos responsivos a hormônios após a retirada dos mesmos. Também ocorre em determinadas condições patológicas, quando as células estão danificadas de tal forma que não podem ser reparadas, e especialmente se a lesão afeta o DNA celular.

             Diferentes tipos de estresse podem induzir alterações nas células e nos tecidos além dos processos de adaptação, lesão celular e morte. As células que são expostas a estímulos sub-letais ou crônicos podem não ser danificadas mas podem demonstrar uma variedade de alterações sub-celulares. As alterações metabólicas nas células podem estar associadas com a deposição intra-celular de várias substâncias, incluindo proteínas, lipídios e carboidratos. O cálcio é geralmente depositado nos locais de morte celular, resultando em calcificação patológica. Finalmente, o envelhecimento celular também é acompanhado de alterações morfológicas e funcionais características.

ADAPTAÇÃO CELULAR AO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO

             As células respondem ao aumento da demanda e ao estímulo externo por meio da hiper-plasia ou hiper-trofia, e respondem á redução de nutrientes e de fatores de crescimento pela atrofia. Em algumas situações, as células mudam de um tipo para outro, um processo conhecido como metaplasia. Existem vários outros mecanismos moleculares para a adaptação celular. Algumas formas de adaptação são induzidas através da estimulação direta das células pelos fatores produzidos pelas próprias células afetadas ou por outras células no ambiente que as circunda. Outras ocorrem devido á ativação de vários receptores na superfície celular e vias de sinalização a jusante. As adaptações podem estar associadas com a indução da síntese de novas proteínas pelas células-alvo, como na resposta das células musculares pelo aumento das exigências físicas, e a estimulação da proliferação celular, como ocorre na resposta do endométrio ao estrogênio.

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            As formas de adaptação também podem envolver uma mudança na produção de um tipo de proteína para outro pela célula ou pelo aumento acentuada na produção de uma proteína; é o que ocorre na inflamação crônica e na fibrose com as células que produzem vários tipos de colágeno e proteínas de matriz extra-celular.

LESÃO E MORTE CELULAR

            Como foi dito, a lesão celular ocorre quando as células são submetidas a um estresse tão severo que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes perniciosos. A lesão pode progredir por um estágio reversível e culminar na morte celular (estágio irreversível). As alterações bioquímicas e as anormalidades morfológicas associadas são descritas mais adiante nos “mecanismos das lesões celulares”. Essas alterações podem divididas nos seguintes estágios:

Lesão celular reversível: Inicialmente, a lesão se manifesta por meio de alterações funcionais e morfológicas que são reversíveis se o estímulo nocivo for retirado. As características da lesão reversível incluem a redução da fosforilação oxidativa, redução na quantidade de adenosina tri-fosfato (ATP) e edema celular causado por alterações na concentração de íons e influxo de água.

Lesão irreversível e morte celular: Com a progressão do dano, a lesão se torna irreversível e a célula, então, não tem mais como se recuperar. Existe um evento bioquímico crítico (o “ataque letal”) responsável pelo ponto irreversível? Não existe uma resposta para essa pergunta. Entretanto, nos tecidos isquêmicos, tais como o miocárdio, certas alterações estruturais (densidades amorfas nas mitocôndrias, indicativas de dano mitocondrial severo) e funcionais (perda da permeabilidade da membrana) são indicativos de que as células sofreram dano irreversível.

            Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas como morte celular. Existem dois tipos de morte celular, necrose e apoptose, que diferem quanto a sua morfologia, mecanismos e papéis que desempenham nas doenças e fisiologia. Quando o dano ás membranas é severo, as enzimas lisossômicas entram no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares vazam, resultando em necrose. Alguns estímulos nocivos, especialmente aqueles que danificam o DNA, induzem outro tipo de morte celular, a apoptose, que se caracteriza pela dissolução celular sem perda total da integridade das membranas. Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose ocorre em várias funções normais e não está necessariamente associada á lesão celular. Apesar de enfatizarmos as distinções entre necrose e apoptose, pode haver alguma sobreposição e mecanismos comuns a essas duas vias. Além disso, pelo menos alguns tipos de estímulos podem induzir tanto a apoptose quanto á necrose, dependendo da intensidade e duração do estímulo, da rapidez do processo de morte celular e das alterações bioquímicas induzidas na célula danificada.

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CAUSAS DAS LESÕES CELULARES

As causas das lesões celulares variam da grande violência física externa de um acidente de automóvel a causas endógenas, tais como mutações genéticas sutis causando a ausência de uma enzima vital que altera a função metabólica normal. A maioria dos estímulos nocivos pode ser agrupada nas seguintes categorias.

            Ausência de oxigênio: Hipóxia significa deficiência de oxigênio, causando lesão celular pela redução da respiração aeróbica oxidativa. A hipóxia é uma causa extremamente importante e comum de lesão e morte celular. Ela deve ser diferenciada da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo devido á obstrução do fluxo arterial ou redução da drenagem venosa de um tecido. A isquemia compromete não apenas o suprimento de oxigênio mas também de substratos metabólicos, incluindo a glicose (normalmente fornecida pelo sangue circulante). Consequentemente, tecidos isquêmicos são danificados mais rápida e severamente do que os tecidos hipóxicos. Uma causa de hipóxia é a oxigenação inadequada do sangue devido á insuficiência cardio-respiratória. A perda da capacidade carreadora de oxigênio do sangue, como ocorre na anemia ou na intoxicação por monóxido de carbono (produzindo uma carboxi-hemoglobina estável que bloqueia o transporte de oxigênio) é uma causa menos frequente de deficiência de oxigênio que resulta em uma lesão importante. Dependendo da gravidade da hipoxemia, as células podem se adaptar, sofrer alguma lesão ou morrer. Por exemplo, se o diâmetro da artéria femoral é diminuído, as células dos músculos esqueléticos da perna podem diminuir de tamanho (atrofia). Essa redução de massa celular atinge um equilíbrio entre as necessidades metabólicas e o suprimento de oxigênio disponível. A hipóxia mais grave acarreta dano e morte celular.

             Agentes físicos: Agentes físicos capazes de causar lesão celular incluem o trauma mecânico, temperaturas extremas (queimaduras ou frio intenso), mudanças bruscas na pressão atmosférica, radiação e choque elétrico.

             Agentes químicos e drogas: A quantidade de produtos químicos que produzem lesão celular é capaz de produzir uma lista interminável. Substâncias químicas simples como a glicose ou o sal em concentrações hiper-tônicas podem causar lesão celular diretamente ou pela alteração da homeostasia eletrolítica das células. Até mesmo o oxigênio em altas concentrações é altamente tóxico. Quantidades mínimas de agentes conhecidos como venenos, tais como o arsênico, o cianeto ou os sais de mercúrio, podem destruir um grande número de células em poucos minutos ou horas e causar a morte. Outras substâncias, entretanto, nos acompanham diariamente; poluentes do meio ambiente e do ar, inseticidas e herbicidas; ameaças industriais e ocupacionais, tais como o monóxido de carbono e o asbestos; estímulos sociais, tais como o álcool e narcóticos; e a sempre crescente variedade de drogas terapêuticas.

             Agentes infecciosos: Esses agentes variam de vírus sub-microscópicos a grandes solitárias. Entre eles estão riquétsias, bactérias, fungos e formas mais desenvolvidas de parasitas.

            Reações imunológicas: Apesar de o sistema imunológico desempenhar uma função essencial na defesa contra agentes infecciosas, as reações imunológicas podem, de fato, causar lesão celular. A reação anafilática a uma proteína estranha ou a uma droga é um exemplo importante, e as reações aos auto-antígenos são responsáveis por várias doenças auto-imunes.

             Distúrbios genéticos: Defeitos genéticos como causa de lesão celular são de grande interesse para os cientistas e médicos atualmente. A lesão genética resulta em um defeito tão grave como uma mal-formação congênita associada com a síndrome de Down, causando por uma anormalidade cromossômica, ou tão sutil a ponto de reduzir a vida dos eritrócitos devido á substituição de um único aminoácido na hemoglobina S, na anemia falciforme. Os vários erros inatos do metabolismo decorrentes de anormalidades enzimáticas, geralmente a falta de uma enzima, são excelentes exemplos de dano celular causado por uma alteração sutil em nível de DNA. As variações na composição genética também podem influenciar a suscetibilidade das células a lesões por substâncias químicas e outros ataques ambientais.

             Desequilíbrios nutricionais: Os desequilíbrios nutricionais continuam a ser a principal causa de lesão celular. Deficiências proteico-calóricas causam um número impressionante de mortes, especialmente na população de baixo poder aquisitivo. Deficiência de vitaminas específicas são encontradas em todo o mundo. Problemas nutricionais podem ser causados pela própria pessoa, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrição auto-induzida. Ironicamente, excessos nutricionais também se tornaram causas importantes de lesão celular. O excesso de lipídios predispõe á aterosclerose, e a obesidade é a manifestação da saturação de algumas células do corpo com gordura. A aterosclerose é virtualmente endêmica nos Estados Unidos e a obesidade está disseminada. Além dos problemas da desnutrição e do excesso de alimentos, a composição das dietas é uma importante contribuição para várias doenças. Doenças metabólicas como o diabetes também causam lesão celular grave.

FONTE: Robbins & Cotran; Patologia: Bases Patológicas das Doenças; 7ª Edição, 2005.