Fases da Intoxicação

Desde o momento em que o agente químico entra em contato com o agente biológico, até o momento em que a intoxicação é visualizada através dos sinais e sintomas clínicos, ocorrem uma serie de etapas metabólicas que compõem a chamada Fases da Intoxicação, que são quatro:

1. Fase de Exposição

2. Fase Toxicocinética

3. Fase Toxicodinâmica

4. Fase Clínica

É essencial lembrar que: mais do que da dose administrada, a resposta é função da concentração do agente tóxico (AT) que interage com o receptor biológico; e que a concentração do AT no sítio de ação é dependente das duas primeiras fases da intoxicação.

 

1) Fase de Exposição - Exposição é a medida do contato entre o AT e a superfície corpórea do organismo e sua intensidade depende de fatores, tais como via ou local de exposição. As principais vias de exposição, através das quais os AT são introduzidos no organismo são:

         - Via gastrintestinal (ingestão)

         - Via pulmonar (inalação)

         - Via cutânea (contato)

Embora não tão importante para a Toxicologia como estas três, existe também a via parenteral. A via de introdução influi tanto na potência quanto na velocidade de aparecimento do efeito tóxico. A ordem decrescente de eficiência destas vias é:

Estas vias ganham maior ou menor importância, de acordo com a área da Toxicologia em estudo. Assim, a via pulmonar e a cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ambiental e Ocupacional, a via gastrointestinal na Toxicologia de Alimentos, de Medicamentos, em casos de suicídios e homicídios, e a via parenteral tem certa importância na Toxicologia Social e de Medicamentos (Farmacotoxicologia).

2) Fase  Toxicocinética - Nesta fase tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico, procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. É de grande importância, porque dela resulta a quantidade de AT disponível para reagir com o receptor biológico e, consequentemente, exercer a ação tóxica.

A fase toxicocinética é constituída dos processos de absorção, distribuição e eliminação (biotransformação e excreção).

Pode-se notar que nesta fase o agente tóxico deverá se movimentar pelo organismo e para tal terá que, freqüentemente, transpor membranas biológicas. Assim, é muito importante o conhecimento dos fatores que influem no transporte das substâncias químicas pelas membranas.

Fatores que influem no transporte por membranas:

a) Fatores relacionados com a membrana

     - Estrutura da membrana

     - Espessura da membrana

     - Área da membrana 

b) Fatores relacionados com a substância química

       - Lipossolubilidade: devido à constituição lipoproteica das membranas biológicas, as substâncias químicas lipossolúveis terão capacidade de transpô-la facilmente, pelo processo de difusão passiva;

        - Coeficiente de partição óleo/água: avalia o grau de lipossolubilidade das substâncias químicas;

        - Grau de ionização ou de dissociação

    Absorção - É a passagem do AT do meio externo para o meio interno, atravessando membranas biológicas. O meio externo na absorção pode ser o estômago, os alvéolos, o intestino, ou seja, dentro do organismo, mas fora do sangue. Existem três tipos de absorção mais importantes para a Toxicologia:

a) Absorção pelo trato gastrintestinal (TGI) ou Oral - Uma vez no TGI, um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto, geralmente pelo processo de difusão passiva. São poucas as substâncias que sofrem a absorção na mucosa bucal, principalmente porque o tempo de contato é pequeno no local. Não sendo absorvido na mucosa bucal, o AT tenderá a sofrer absorção na parte do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel). De maneira geral, os ácidos fracos não se ionizam em meio ácido, como o do estômago, sendo assim absorvidos na mucosa gástrica, enquanto as bases fracas por não se ionizarem no pH intestinal, serão absorvidas no local. 

b) Absorção Cutânea - A pele íntegra é uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. No entanto, alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea, dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e propriedades físico-químicas dos agentes. Na derme, que é formada por tecido conjuntivo, pode-se observar a presença de vasos sanguíneos, nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas. Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo, embora não existem dados que demonstrem haver absorção através das glândulas citadas. As substâncias químicas podem ser absorvidas, principalmente, através das células epidérmicas ou folículos pilosos.

c) Absorção pelo trato pulmonar - A grande maioria das intoxicações Ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar ambiental. O fluxo sanguíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões.     Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersoides. Estas substâncias poderão sofrer absorção, tanto nas vias aéreas superiores, quanto nos alvéolos. Deve-se considerar, no entanto, que muitas vezes a substância pode ser absorvida na mucosa nasal, evitando sua penetração até os alvéolos. A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior, está ligada à hidrossolubilidade da substância. Quanto maior a sua solubilidade em água, maior será a tendência de ser retido no local. Pode ocorrer uma combinação química entre o agente tóxico e elementos do sangue, onde ocorre uma fixação entre o AT e o sangue que dependerá da afinidade química entre estes dois elementos. No caso da combinação química, não ocorrerá um equilíbrio entre o AT presente no ar alveolar e no sangue. São várias as substâncias químicas que se ligam quimicamente ao sangue são monóxido de carbono (CO), chumbo, mercúrio, etc.

    Distribuição - Após a entrada do AT na corrente sangüínea, seja através da absorção ou por administração direta, ele estará disponível para ser distribuído pelo organismo. Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta dependerá principalmente do fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão e da facilidade com que o AT atravessa as membranas celulares e penetra na célula. A distribuição do AT, através do organismo ocorrerá de maneira não uniforme, devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos: afinidade por diferentes tecidos e presença de membranas.

    Eliminação - Aceita-se, atualmente, que a eliminação é composta de dois processos distintos: a biotransformação e a excreção.

a) Biotransformação - O organismo vivo apresenta mecanismos de defesa, que buscam terminar ou minimizar a ação farmacológica ou tóxica de um fármaco sobre ele, destacando-se o armazenamento, a biotransformação e a excreção. A intensidade e duração de uma ação tóxica é determinada, principalmente, pela velocidade de biotransformação do agente no organismo. Segundo alguns autores, se não existisse a biotransformação, o organismo humano levaria cerca de 100 anos para eliminar uma simples dose terapêutica de pentobarbital, que é um fármaco muito lipossolúvel. Pode-se conceituar Biotransformação como sendo o conjunto de alterações maiores ou menores que um agente químico sofre no organismo, visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreção.

b) Excreção - Pode ser vista como um processo inverso ao da absorção, uma vez que os fatores que influem na entrada do xenobiótico no organismo, podem dificultar a sua saída. Basicamente existem três classes de excreção: eliminação através das secreções, tais como a biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea; eliminação através das excreções, tais como urina, fezes e catarro; eliminação pelo ar expirado. O processo mais importante para a Toxicologia e a excreção urinária.

3) FASE  TOXICODINÂMICA - Esta é a terceira fase da intoxicação e envolve a ação do agente tóxico sobre o organismo. O AT interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico. O órgão onde se efetua a interação agente tóxico-receptor (sítio de ação) não é, necessariamente, o órgão onde se manifestará o efeito. Além disto, de um AT apresentar elevadas concentrações em um órgão, não significa obrigatoriamente, que ocorrerá aí uma ação tóxica. Geralmente os AT se concentram no fígado e rins (locais de eliminação) e no tecido adiposo (local de armazenamento), sem que haja uma ação ou efeito tóxico detectável.

4) FASE  CLÍNICA - corresponde à manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica. É o aparecimento de sinais e sintomas que caracterizam o efeito tóxico e evidenciam a presença do fenômeno da intoxicação.

Referências: Leite, E.M.A., Amorim, L.C.E. Noções Básicas de Toxicologia. 2006.